Reinventando el Génesis

"Y creó Dios al hombre a su imagen, a imagen de Dios lo creó; varón y hembra los creó." (Génesis 1, 27). El hombre, al que la Biblia sitúa en el centro del universo, siempre ha intentado superar las adversidades. Desde las primeras civilizaciones, hay constancia de diferentes estrategias para hacer frente a múltiples procesos patológicos. Los papiros egipcios donde se describían recetas y fórmulas mágicas fueron, para la época, lo que ahora son los modernos artículos científicos que publican revistas biomédicas.


La idea que persiguen investigadores y médicos es frenar los trastornos relacionados con el envejecimiento, como el cáncer o la enfermedad cardiovascular, o conseguir repuestos eficientes para reemplazar tejidos dañados. Esa es la finalidad de múltiples estudios de terapia celular y la última iniciativa viene de la mano del cerdo. Varios grupos de investigación están apostando por este animal para que sea la fábrica donde se generen órganos humanos listos para trasplante, pero la propuesta más innovadora, y prometedora, viene del investigador español Juan Carlos Izpisúa.

"Existen más similitudes entre el cerdo y el hombre que entre la rata y el ratón". Ésta era una de las conclusiones que Alan Archibald, genetista de la Universidad de Edimburgo (Escocia), extraía tras secuenciar el genoma de una especie porcina hace menos de dos años. La anatomía, la fisiología y la genética entre nosotros y el cerdo es muy parecida. De hecho, son muchas las sustancias del organismo porcino que se utilizan con fines médicos, como la insulina, una hormona esencial para los diabéticos.

En los últimos tiempos, y tras conseguir clonar este animal por primera vez en el año 2000, diferentes investigadores han intentado usarlo como un productor de órganos. Un ejemplo es el grupo dirigido por los japoneses Hiromitsu Nakauchi e Hiroshi Nagashima, que recientemente publicó en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences la generación de un páncreas porcino en cerdos clonados. Sin embargo, la técnica de la clonación es cara y difícil de llevar a cabo. Por esto la propuesta de Izpisúa es más prometedora a la hora de poder trasladarla a la práctica clínica.

Desde su laboratorio del Salk Institute en La Jolla, California, ha desarrollado un procedimiento que dará que hablar en los próximos meses. Gracias a su técnica, ya ha logrado generar órganos en diferentes animales, tal y como expuso recientemente en una conferencia celebrada en Albacete (su provincia natal) dentro del Ciclo de Seminarios de Investigación en Biomedicina 2014, organizado por el Instituto Roche a la que EL MUNDO asistió.

Estas iniciativas recuerdan a los intentos que desde 1960 se han realizado para desarrollar órganos humanos dentro de animales transgénicos y que se denominan xenotrasplantes. Pero, ¿por qué volver a una idea que parece vieja? La respuesta es que la apuesta de Izpisúa dista mucho de las anteriores porque se basa en técnicas desarrolladas hace pocos meses y en el empleo de células iPS, las ideadas por el Premio Nobel de Medicina, Shinya Yamanaka en 2006, y que son similares a las embrionarias pero en lugar de proceder de un embrión se obtienen, tras una serie de procesos, de la piel o del pelo de un individuo.

La técnica

Resumiendo mucho el proceso, la idea del hasta hace tres meses director del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona se apoya en dos técnicas: la edición genómica y la complementación del blastocisto (un embrión en una fase inicial). La primera, mejorada hace un año por el neurocientífico del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) Feng Zhang (considerado por la revista Nature como uno de los 10 investigadores que revolucionó la ciencia en 2013), logra de manera rápida y barata lo que hace años o bien era impensable o imposible económicamente: editar el genoma.

En el trabajo de Izpisúa, esta técnica se usa para modificar el embrión de un animal, por ejemplo el cerdo, para que su ADN no genere un órgano, pongamos el hígado. Lo hace quitándole los genes responsables de ese órgano. El embrión, que de esta manera sería inviable, se complementa inyectándole otras células. Ese segundo paso se hace con las iPS de otro cerdo (que en un futuro podría ser de una persona), es decir, se toman células de la piel de otro animal y se modifican para regresarlas a un estadio más primitivo. Al insertarlas en el embrión carente de ese órgano, se diferenciarán en aquellas que formarán un hígado. Éste pertenecería, genéticamente hablando, a ese segundo animal o, si se lograra, a la persona que donó las células de su piel, por ejemplo un paciente que necesita un trasplante de hígado. Según afirmaba el investigador en Albacete, ya han conseguido generar órganos así con animales de la misma especie (entre ratones o entre cerdos) y con especies diferentes, entre rata y ratón.

La idea es aprovechar el nicho donde crecen los órganos dentro del cuerpo del animal porque, como explicaba Izpisúa en su conferencia, el principal problema de las células fabricadas en el laboratorio (y, por tanto, de esos órganos) es que aunque parecen idénticas a las del cuerpo humano, no lo son. «Somos un organismo multicelular y las células necesitan hablar con otras, necesitan un entorno adecuado y preciso para diferenciarse de una determinada manera. Si las hacemos crecer solas en la placa de Petri, quizás no funcionen igual que las naturales», señalaba.

Para poder trasladar este experimento al humano, la clave del éxito estará en superar dos retos. Por un lado, hay que identificar todos los genes responsables de la formación de un órgano en un animal, porque si no se logra podría formarse, por ejemplo, un hígado un 80% humano y un 20% porcino. La otra barrera es evitar el rechazo del órgano criado en un animal aunque de origen humano. Son dos problemas que el equipo de Izpisúa pretende solucionar tras obtener las aprobaciones de los protocolos y permisos necesarios de las autoridades americanas, algo en lo que están envueltos ahora para iniciar su propuesta de desarrollar órganos humanos en cerdos.

Otras iniciativas

No obstante, los intentos por lograr órganos de laboratorio no han terminado. Uno de ellos es el que dirige la investigadora Doris Taylor, directora del departamento de Investigación en Medicina Regenerativa del Instituto del Corazón de Texas (EEUU), en colaboración con el Hospital Gregorio Marañón y la Organización Nacional de Trasplantes, con el que pretenden realizar órganos fuera del cuerpo.

«Estamos a punto de publicar los resultados sobre este proyecto», señala Francisco Fernández-Avilés, uno de los principales investigadores españoles de esta investigación y jefe del Servicio de Cardiología del hospital madrileño. Este ensayo, que nació a finales de 2010 y que tiene una duración de cuatro años, consiste en utilizar el esqueleto de órganos como el corazón, procedente de un donante cadáver al que le eliminan todas las células y se vuelve a repoblar con células madre adultas de un paciente. «Nuestro trabajo es usar células madre de la médula ósea, de la grasa y del propio corazón para que sean éstas las que vistan de nuevo el corazón, un órgano muy complejo porque está formado por muchos tipos celulares como las musculares o cardiomiocitos (las más conocidas), las que forman los vasos, las responsables de los tejidos de conducción y las que dan soporte».

A través de un biorreactor, una máquina que mantiene un ambiente, simulan la situación del cuerpo humano, «hasta cierto punto, claro, y siempre con mucha imperfección». Cuando esté superada esta etapa, «habrá que ir a un modelo de animal grande, que seguramente será el cerdo, para ver si realmente el órgano creado funciona al trasplantarlo», explica este cardiólogo. El fin último de su equipo es lograr un banco de órganos o matrices para quien los necesite. Actualmente, en España hay 5.500 personas en lista de espera, de las que entre el 4% y el 6% muere antes de encontrar un donante, según cifras de la ONT. Se estima que en el mundo un millón de personas podría estar a la espera de un trasplante.

Este equipo no es el único involucrado en la creación de órganos en el laboratorio. Uno de los principales impulsores de esta estrategia es Anthony Atala, del Instituto de Medicina Regenerativa de la Universidad Wake Forest (Winston-Salem, Estados Unidos), y que ha logrado desarrollar múltiples tejidos a través de diferentes estrategias como el cultivo celular o el de las impresoras en 3D. De esta manera, ha desarrollado vejiga, tráquea, tejido para piel y riñones, aunque estos últimos no son funcionales.

La dificultad de recrear el ambiente del cuerpo humano por un lado o el ir más allá de estructuras sencillas, como las creadas por Atala, hace que otros grupos busquen soluciones alternativas para órganos complejos, como la mencionada de Izpisúa o la que han puesto en marcha en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). El equipo que dirige Manuel Serrano, director del programa de Oncología molecular del CNIO, publicó hace unos meses en Nature la que puede ser una opción futura a la creación de órganos en el laboratorio.

«Nosotros estamos ahora centrados en entender la regeneración celular usando los factores de reprogramación de Yamanaka directamente dentro del organismo. Es una incógnita, nadie sabe cuánto se podría mejorar la regeneración natural de los tejidos y órganos en mamíferos. Cuando se entienda, se podrá manipular in situ y reactivar el proceso para favorecer la regeneración. Pero aún estamos lejos de eso», afirma a este periódico.

Serrano considera que las noticias más inmediatas que dará la aplicación de la terapia celular en humanos vendrán de ensayos como el aprobado en Japón. «Algunos tipos de trasplantes celulares (con células creadas in vitro a partir de las técnicas de reprogramación) tendrán éxito, por ejemplo en el caso de la degeneración macular, o en enfermedades hepáticas donde el trasplante de células parece más efectivo».

En cuanto a los posibles recelos éticos que podrían generarse con trabajos como el ideado por Izpisúa, el investigador del CNIO señala que, sin conocer a fondo este trabajo, «el intentar regenerar tejidos y órganos dentro del cuerpo no me parece que plantee ningún problema ético. Hoy en día las células pluripotentes se obtienen de una manera que no conlleva ningún problema ético, pues no se usan óvulos ni se generan embriones».

De la misma opinión es Carlos López Otín, catedrático de Biología Molecular de la Universidad de Oviedo, «si se transmite la información adecuadamente, la reprogramación celular no plantea ninguna barrera ética seria. Las formas de tratar se están sofisticando porque los problemas son complejos. Esta técnica no presenta tantas cuestiones éticas como podría tener por ejemplo la transferencia nuclear [más conocida por clonación terapéutica]».

Este investigador señala que junto con la reprogramación ideada por Yamanaka, la secuenciación completa de genomas del cáncer o de enfermedades hereditarias, en la que su grupo ha logrado descubrimientos muy destacables sobre leucemia y melanoma, constituyen los grandes avances en biomedicina de los últimos años. En cuanto a su aplicación clínica, «aunque todo va más lento de lo que nos parece, esta tecnología creada es transformadora. Porque ahora se empiezan a descubrir las causas genéticas de las enfermedades, lo que implica consejos a los pacientes sobre medidas preventivas».

Habrá que esperar todavía muchos años para confirmar que el hombre ha logrado una meta divina: piezas de repuesto para pacientes y para alargar la vida humana.

Un apasionado de la biociencia

Juan Carlos Izpisúa (Hellín - Albacete, 1960) es un bioquímico y farmacéutico de formación que lleva dedicado más de media vida a la investigación. Sus logros le llevaron en 1993 al Instituto Salk de San Diego donde dirige el Laboratorio de Expresión Génica y en 2004 a la dirección del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, donde dimitió el pasado mes de enero por falta de apoyo institucional. A la pasión por encontrar soluciones para enfermedades incurables y la perseverancia que le lleva a trabajar 15 horas diarias, se une ahora un interés personal: una enfermedad autoinmune le está destruyendo sus riñones. Pero su finalidad no es egoísta, pues no busca un terapia para su sistema inmunológico, sino que va más allá. «Estar cerca de otros pacientes me motiva todavía más», reconocía a este periódico hace unos meses.